गैर-अल्पता मार्जिन परिभाषा विदेशी मुद्रा

गैर-निपुणता परीक्षण गैर-अल्पता परीक्षणों का उद्देश्य एक विशिष्ट उपचार के लिए एक उपन्यास उपचार की तुलना करना है, यह दर्शाते हुए कि यह एक निर्दिष्ट समापन बिंदु के संबंध में नैदानिक ​​रूप से खराब नहीं है। यह माना जाता है कि तुलनित्र उपचार की स्थापना एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​प्रभाव (प्लेसीबो के खिलाफ) करने के लिए की गई है। इन परीक्षणों का इस्तेमाल उन परिस्थितियों में किया जाता है, जहां प्लेसीबो नियंत्रण के खिलाफ श्रेष्ठता परीक्षण का उपयोग अनैतिक माना जा सकता है। आत्मविश्वास अंतराल (सीआई) दृष्टिकोण का उपयोग करके गैर-अल्पता का आसानी से आकलन किया जा सकता है सबसे पहले हम एक गैर-अल्पता मार्जिन निर्दिष्ट करते हैं, घ। यह सबसे अधिक अंतर है जिसे हम किसी दिशानिर्देश में बर्दाश्त करने के लिए तैयार हैं अगर नया उपचार माना नहीं जाना चाहिए (चिकित्सकीय) अवर यदि उपचार के बीच अंतर के लिए 95 विश्वास अंतराल का मतलब है इस सीमा मूल्य के ऊपर या नीचे का मतलब (एक अनुकूल दिशा में) तो गैर-अल्पता को स्थापित किया गया माना जाता है। मान लीजिए कि किसी परीक्षण के उपचार, टी, को न्यून माना जाता है, अगर यह कुछ नियंत्रण उपचार के नीचे 3 अंक या उससे अधिक के माप का उत्पादन करता है, तो सी औसत पर। अगर 95 सीआई का अर्थ, टी सी के बीच अंतर है, तो डी -3 के ऊपर स्थित है तो परीक्षण उपचार को नियंत्रित करने के लिए अवर नहीं माना जाता है। नीचे दिया गया चित्र संभावित परिणामों को दिखाता है: अल्पता मार्जिन का विकल्प, डी, नमूना आकार गणना और अध्ययन के निष्कर्ष को प्रभावित करता है। अंगूठे का एक सामान्य नियम यह है कि यह मात्रा कम से कम क्लिनिकल अंतर की तुलना में काफी कम (12 या 13) होनी चाहिए, जो हम श्रेष्ठता परीक्षण में नमूना आकार की गणना करने के लिए उपयोग कर सकते हैं। कुछ वेब लिंक और लेख: देखे हुए ग्लास के माध्यम से: गैर-अवरुद्धता को समझना गैर-अवरुद्धता परीक्षणों का परीक्षण है कि क्या कोई नया उत्पाद पहले से उपयोग में उपयोग किए जाने वाले किसी उत्पाद से अधिक ग़लत नहीं है। यह पत्र गैर-अल्पता से संबंधित अवधारणाओं का परिचय देता है, और यूरोपीय चिकित्सा एजेंसियों और संयुक्त राज्य अमेरिका के खाद्य एवं औषधि प्रशासन दोनों के विनियामक विचारों की चर्चा करता है। परिचय ठीक है, हमारे देश में, ऐलिस ने कहा, अभी भी थोड़ी पेंटिंग, आम तौर पर आप किसी और स्थान पर जाते हैं - अगर आप लंबे समय तक बहुत तेजी से दौड़ते रहे तो हम कर रहे थे। देश की एक धीमी गति से रानी ने कहा अब, यहां, आप देख सकते हैं, एक ही स्थान पर रखने के लिए आप जो भी चलाना चाहते हैं, वह सब लेता है। यदि आप कहीं और प्राप्त करना चाहते हैं, तो आपको कम से कम दो बार उतना उपवास करना होगा जितना कि लुईस कैरोल, थ्रू लुकिंग ग्लास शास्त्रीय आंकड़े पर्याप्त रूप से सहज नहीं हैं, जब आप यह दिखाने का प्रयास कर रहे हैं कि एक नई हस्तक्षेप पहले की तुलना में बेहतर है। आप यह साबित नहीं कर सकते कि आप जो साबित करना चाहते हैं, वह सब आप यह कह सकते हैं कि आपके द्वारा देखे जाने वाला डेटा इस परिकल्पना को अस्वीकार करने के लिए पर्याप्त सबूत प्रदान करता है कि दो हस्तक्षेपों का एक ही प्रभाव होता है। उसके बाद, जब आप प्रभाव की मात्रा का अनुमान लगाने की कोशिश करते हैं, तो आप यह कह सकते हैं कि अगर आपने अपने प्रयोग को कई बार अनंत काल दोहराया और आपको अपना आत्मविश्वास अंतराल (सीआई) की गणना की गई थी, जैसा कि आपको सिखाया गया था, तब तक के अंतराल में से 95 सत्य को कवर करेंगे प्रभाव। (कोई आश्चर्य नहीं कि लोग बेयसियन निष्कर्ष से भाग जाते हैं) लेकिन शास्त्रीय आंकड़ों के रूप में मुश्किल और प्रतिवादी के रूप में हो सकता है, वे गैर-अल्पता परीक्षणों में निष्कर्ष की समस्याओं की तुलना में सरल हैं। जब एक नई हस्तक्षेप की श्रेष्ठता दिखाने के लिए एक परीक्षण तैयार किया जाता है, तो आप शब्द निरर्थक के साथ एक निरर्थक अवधारणा को निर्दिष्ट करते हैं, आपकी परिकल्पना ने कहा है कि दो हस्तक्षेप एक समान हैं। फिर आप एक वैकल्पिक अनुमान को चुनते हैं कि इसका अर्थ है, या कुछ अन्य आंकड़ों के बीच का अंतर है। इस पत्र के दौरान, हम मानते हैं कि बड़े सकारात्मक परिणाम छोटे सकारात्मक परिणामों से बेहतर होते हैं, और एक सकारात्मक उपचार अंतर, लाभ के प्रमाण प्रदान करता है। उन परिस्थितियों के लिए जिसमें एक बड़ा नतीजा बड़ा परिणाम (उदाहरण के लिए, कैंसर के अनुप्रयोगों में ट्यूमर आकार) से बेहतर होता है, इस पत्र में दिए गए संकेत नकारात्मक से सकारात्मक तक परिवर्तित होंगे आप अपनी चुने हुए टाइप I त्रुटि दर या अपनी वांछित शक्ति का उपयोग करें, और अपने नमूना आकार का चयन करें। आपके प्रयोग का लक्ष्य है कि रिक्त परिकल्पना को अस्वीकार करना, इस प्रकार कुछ अर्थों में यह है कि आप अपना नमूना आकार चुनने में मदद करने के लिए एक टूल है। परीक्षण के अंत में, अनुमानित प्रभाव बड़ा या छोटा हो सकता है, लेकिन जब तक आपके 95 सीआई की निचली सीमा शून्य से ऊपर है, तब तक आप अपनी रिक्त परिकल्पना को अस्वीकार कर सकते हैं। पूर्वचयनित एक श्रेष्ठता परीक्षण के विश्लेषण में कोई औपचारिक सांख्यिकीय भूमिका निभाता है, हालांकि अनुमानित और अनुमानित प्रभाव के बीच के परिमाण में अंतर परिणामों के बारे में व्याख्या करने के लिए प्रभावित होने की संभावना है। इसके विपरीत, एक गैर-अवरुद्ध प्रयोग, यह दिखाने की कोशिश करता है कि नया हस्तक्षेप पिछले एक से कमजोर नहीं है, या अधिक सटीक है, कि नए हस्तक्षेप नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल किए गए हस्तक्षेप से न खराब है। इस प्रकार, शून्य परिकल्पना पीछे की ओर एक अर्थ में, लगता है, क्योंकि यह परिकल्पना बिल्कुल भी अशक्त नहीं है। इसके बजाय, यह बताता है कि नए उपचार पुराने से अधिक पुराने से भी बदतर है - जहां - गैर-निम्नता मार्जिन है वैकल्पिक परिकल्पना से पता चलता है कि नए और पुराने हस्तक्षेपों के बीच के प्रभाव में अंतर - (चित्रा 1) से कम है। अवर-अवरुद्ध की उल्टे दुनिया में, वैकल्पिक परिकल्पना निरर्थक दिखती है, जबकि शून्य परिकल्पना में एक विशिष्ट उपचार अंतर शामिल होता है - यहाँ, - न केवल डिजाइन की एक अभिन्न अंग है, जैसा कि श्रेष्ठता परीक्षणों में है, लेकिन विश्लेषण के साथ ही, यह भूमिका जो श्रेष्ठता परीक्षणों में नहीं खेलती है। श्रेष्ठता, समानता और गैर-अल्पता परीक्षणों की भूमिका। अशक्त और वैकल्पिक hypotheses को पीछे छोड़कर पहली गैर-नीचीता की तलाश वाली समस्या हो सकती है, लेकिन जैसा कि हम गहराई से पीड़ित हैं, पिछड़ेपन में परीक्षण को गुणा करने के लिए श्रेष्ठता दिखती है, आम तौर पर मैला अन्वेषक को दंडित करते हैं (हालांकि हमेशा अनुपस्थित डेटा के अनुचित प्रबंधन को फायदा नहीं हो सकता है एक अधिक विषैले, कम प्रभावी उपचार, संभवतः एक श्रेष्ठता परीक्षण में गलत खोज की संभावना बढ़ाना)। इसके विपरीत, गैर-अवरुद्धता परीक्षणों को लापरवाह को पुरस्कृत करना पड़ता है। कम सख्ती से परीक्षण का आयोजन किया गया, यह गैर-न्यूनता दिखाने के लिए आसान हो सकता है जैसा कि उपचार में सुधार होता है, एक नई चिकित्सा का लाभ दिखा रहा है और अधिक कठिन हो जाता है, लेकिन स्थिरता की कमी से लगातार बढ़ती जा रही है, लेकिन गैर-अवरुद्धता दिखाना कभी आसान नहीं हो जाता है (डिवाइसों में स्वाभाविक रूप से दवाओं और टेक्नोक्रीप में उल्लिखित)। लेकिन इंतजार कीजिए अधिक गैर-अवरुद्धता परीक्षण भी परख संवेदनशीलता के मुद्दे का सामना करते हैं, वास्तविकता यह है कि, कुछ बीमारियों की सेटिंग में, यहां तक ​​कि वास्तव में प्रभावी दवाओं हमेशा नैदानिक ​​परीक्षण में लाभ नहीं दिखाती। इसका मतलब यह है कि एक ऐसी सेटिंग में एक गैर-अल्पता परीक्षण जो में मानक दवा को प्लेसबो से बेहतर नहीं दिखाया जाता है, वह नए उपचार के गैर-न्यूनता का प्रदर्शन करने की संभावना होगी (देखें 1 2। परख संवेदनशीलता और अन्य मुद्दों की अधिक चर्चा के लिए सक्रिय नियंत्रित परीक्षण से संबंधित) इन सभी कारणों के लिए और शायद कई और अधिक, कई जांचकर्ताओं ने उन्हें समझने की कोशिश करते समय गैर-नीचता परीक्षणों को डिजाइन और व्याख्या करने की चुनौती के साथ अक्सर निराशा का सामना किया। इस टिप्पणी में, हम यह समझाते हैं कि एक गैर-निष्ठा परीक्षण के प्रयासों को दिखाते हुए कि हम ऊपर बताई गई कुछ समस्याओं को बढ़ाते हैं जो हम यूरोपीय चिकित्सा एजेंसियों (एएमए) से अमरीकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) के विनियामक दृष्टिकोण को अलग करते हैं और, शायद, सबसे महत्वपूर्ण, हम चर्चा करते हैं कि ऐसे परीक्षण अक्सर प्रदर्शन करने के लिए वांछनीय हैं। श्रेष्ठता, समकक्षता और गैर-अल्पता जांचकर्ता समझदारी से समझते हैं, यहां तक ​​कि सांख्यिकीय कठोरता को लागू करने से पहले, एक उपन्यास उपचार की श्रेष्ठता स्थापित करने के लिए परीक्षण कैसे करें। जब एक नई चिकित्सा प्लेसबो नियंत्रण के साथ तुलना की जाती है, या, यदि कोई मौजूद है, तो एक सक्रिय नियंत्रण, अन्वेषक एक परिणाम को परिभाषित करता है (जैसे दर्द का स्तर या समग्र अस्तित्व) और परीक्षण के अंत में, अगर नए उपचार को बेहतर घोषित करता है , इलाज समूह के परिणाम का अनुमानित मूल्य नियंत्रण समूह के अनुमान से बेहतर है। सांख्यिकीय तौर पर, बेहतर मतलब यह है कि डेटा का अनुमान है कि रिक्त परिकल्पना की अस्वीकृति की अनुमति है कि दो वितरण समान हैं, इस परिकल्पना के पक्ष में कि नए उपचार नियंत्रण से बेहतर है। कभी-कभी, लक्ष्य यह नहीं दिखाना है कि नया उपचार बेहतर है, लेकिन यह कि नए उपचार नियंत्रण के बराबर है। क्योंकि केवल अनंत नमूना आकार के साथ ही सटीक समानता दिखाना संभव होगा, जांचकर्ता बजाय मार्जिन का चयन करेंगे। फिर, इसे कॉल करें परीक्षण के अंत में, सीआई को दो परीक्षण आंकड़ों (बराबर परीक्षणों में आमतौर पर 90 सीआईएस का उपयोग करते हैं) के बीच अंतर के बारे में गणना की जाती है और अगर सीआई कड़ाई से अंदर रहता है, तो दो उपचार को समकक्ष कहा जाता है। इस तरह के परीक्षणों को यह दिखाने के लिए उपयोग किया जाता है कि एक जेनेरिक दवा जैविक रूप से उसी तरह की दवा के समान है, जो नकल करने की कोशिश कर रही है। वे भी वैक्सीन परीक्षणों में बहुत स्थिरता दिखाने के लिए उपयोग किया जाता है, जिसमें परिणाम प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक उपाय है। गैर-अल्पता समानता से भिन्न है एक तुल्यता परीक्षण में, वांछित निष्कर्ष यह है कि दो उत्पाद समान हैं या एक दूसरे से अलग नहीं हैं। एक गैर-अल्पता परीक्षण में, इसके विपरीत, यह लक्ष्य यह दिखाना है कि कोई नया उत्पाद एक पुराने से अधिक ग़ैर रूप से खराब नहीं है। एक ऐसे उत्पाद को आगे बढ़ाने के लिए उचित क्यों हो सकता है जो मौजूदा चिकित्सा से संभवतः कम प्रभावशाली हो सकता है एक नया उपचार जो कि इससे ज्यादा खराब नहीं है, या गैर-अवर, मानक उपचार आकर्षक हो सकता है, अगर मानक उपचार की तुलना में, अपेक्षाकृत कम दुष्प्रभाव पैदा करने की संभावना है, या जीवन की बेहतर गुणवत्ता की ओर ले जाता है, या यदि इसके खुराक के आहार को सहन करना आसान है। मान लें कि इस बात को परिभाषित करना संभव है कि किन तरीकों से बुरा असर (इस के बारे में समझदारी की खिड़की के रूप में सोचें, या एक मार्जिन जिसे हम कॉल करेंगे - नीचे हम इस तरह के हाशिये को चुनने के तरीके के बारे में चर्चा करते हैं), और यह कि एक मौजूदा उपचार उपलब्ध है जिसके लिए नए उपचार की तुलना करें नए इलाज को 3 (जो कि, गैर-अवर से) मौजूदा उपचार से अस्वीकार्य रूप से खराब नहीं कहा जा सकता है, जब नए और मौजूदा उपचार के बीच प्रभाव के आकार के अंतर के सीआई गणना की जाती है, निचली बाध्यता कि अंतराल ऊपर परिभाषित अविवेकीता की खिड़की से परे का विस्तार नहीं करता है एक यह है कि सीआई के ऊपरी छोर पर जो कुछ होता है वह प्राथमिक चिंता का विषय नहीं है। इसके विपरीत, जांचकर्ताओं में सीआई के दोनों छोरों की परवाह है, और मौजूदा इलाज के बराबर नए उपचार की घोषणा करते हैं, यदि संपूर्ण सीआईआई शून्य के दोनों तरफ इस हाशिया में गिरता है। गैर-न्यूनता परीक्षण कुछ रोगों और कुछ उपचारों के लिए स्पष्ट रूप से उपयुक्त हैं। तपेदिक को रोकने के लिए एक नए उपचार का विकास करते समय, जांचकर्ता एक सरल खुराक अनुसूची, कम दुष्प्रभाव या अन्य फायदे के लिए कुछ छोटे लाभ (या मार्जिन में दर्शाए गए) का त्याग करने के लिए तैयार हो सकते हैं, लेकिन वे नए इलाज के लिए खुश होंगे वर्तमान चिकित्सा से बेहतर थे (इसलिए अंतराल की ऊपरी सीमा पर कोई प्रतिबंध नहीं) और वे श्रेष्ठता भी घोषित कर सकते हैं। यह तभी होगा यदि अंतराल के निचले बाउंड शून्य से ऊपर थे, न केवल ऊपर - इस प्रकार अब तक, समस्या सरल लगता है। किसी को एक गैर-अल्पताता मार्जिन चुनने की आवश्यकता है, प्रयोगात्मक उपचार की तुलना सक्रिय नियंत्रण में करने के लिए, परीक्षण के बीच अंतर के आसपास सीआईआई की गणना करें, और सीआई के निचले बाउंड की जांच करें। यदि निचली सीमा मार्जिन से ऊपर है, तो नए उपचार को गैर-न्यून माना जाता है, और परीक्षण एक सफलता है। इसके अलावा, अगर नया उपचार तुलनित्र से सांख्यिकीय रूप से काफी बेहतर होता है (यानी, उस सीआई की निचली बाध्यता शून्य से ऊपर है), फिर नए उपचार की श्रेष्ठता को भी घोषित किया जा सकता है। महत्वपूर्ण बात, गैर-न्यूनता के लिए पहले परीक्षण करना और फिर श्रेष्ठता के लिए कई परीक्षणों के लिए सांख्यिकीय दंड की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि श्रेष्ठता (एक सीआई की जांच करते समय) की जांच करने से पहले गैर-नीचता के लिए पहले परीक्षण एक परीक्षण प्रक्रिया का उपयोग करता है जो उचित रूप से समग्र प्रकार को नियंत्रित करता है मैं, या, दो परीक्षणों की त्रुटि दर। सांख्यिकीविदों ने इस तरह के परीक्षण को बंद परीक्षण के रूप में देखा, और ऐसी प्रक्रिया यह सुनिश्चित करती है कि एक से अधिक अवधारणाओं का परीक्षण करते समय एक समान प्रयोग स्तर की त्रुटि दर सही स्तर पर रखी जाती है। श्रेष्ठता घोषित करने के लिए परीक्षण का क्रम महत्वपूर्ण है, एक नए उपचार को जरूरी भी गैर-अवर घोषित किया जाना चाहिए। कन्वर्ज़ (श्रेष्ठता के लिए पहले परीक्षण किया गया और फिर गैर-न्यूनता के लिए) हमेशा एक बंद प्रक्रिया नहीं होती है उस आदेश में परीक्षण से स्पष्ट रूप से अनियमित परिणाम हो सकते हैं, यहां तक ​​कि एक सीआई की जांच करते समय भी। सक्रिय नियंत्रण और नए उपचार के बीच अंतर के आसपास एक संकीर्ण सीआई के साथ एक बड़ा परीक्षण दिखा सकता है कि अंतराल की निचली सीमा मार्जिन के भीतर है, जिसका अर्थ है कि नए उपचार सक्रिय नियंत्रण के लिए गैर-अवर है, लेकिन ऊपरी सीमा अंतराल का शून्य से नीचे है, इसलिए नया उपचार सक्रिय नियंत्रण से भी कम है। ध्यान रखें कि गैर अवर के विपरीत अवर नहीं है, यह दिखने वाला कांच विपरीत है, गैर-अवर नहीं। एक उदाहरण के रूप में, मान लीजिए - मार्जिन -3 है, और परीक्षण के अंत में मनाया गया 95 सीआई -2.7, 1.5 है। सीआई की निचली सीमा 3 से ऊपर है, इसलिए नई दवा पुरानी है, लेकिन ऊपरी सीमा -1.5 शून्य से कम है, इसलिए नई औषधि भी पुराने से कम है। इस मामले में, सिंगल सीआई का इस्तेमाल कहने के लिए किया जा सकता है कि नया इलाज एक साथ गैर-अवर और अवर है। यद्यपि यह उदाहरण प्रतिवादी हो सकता है, जब एक गैर-अल्पता परीक्षण के परिणामों की व्याख्या करते हुए, यह याद रखना चाहिए कि परीक्षण का उद्देश्य सीआई की निचली बाध्यता का अनुमान लगाने के लिए है, न कि उपचार के प्रभाव का एक बिंदु अनुमान स्थापित करने के लिए। यह परीक्षण, दिखने वाले ग्लास के दूसरी तरफ बैठे, को सामान्य से अलग एक व्याख्या की आवश्यकता है। कुछ परीक्षणों में, यह पहले से श्रेष्ठता की तुलना करने के लिए सांख्यिकीय रूप से उचित है, और यदि वह सांख्यिकीय लाभ नहीं दिखाता है, तो एक गैर-अल्पता तुलना करने के लिए। यह तब ही उपयुक्त होगा जब गैर-अल्पता मार्जिन का चयन किया गया हो। इस कारण से इस तरह की स्वीकार्यता इस तथ्य से उत्पन्न होती है कि हम सीआई की व्याख्या के रूप में परीक्षण को देख सकते हैं। गणना सीआई नहीं जानता कि क्या इसका उद्देश्य श्रेष्ठता या गैर-अल्पता का न्याय करना है या नहीं यदि यह पूरी तरह शून्य से ऊपर बैठता है, तो यह श्रेष्ठता दिखा दी है यदि यह पूरी तरह से ऊपर बैठता है, तो यह गैर-निष्ठा दिखाता है चित्रा 2 में दर्शाया गया एक गैर-अल्पता परीक्षण में पांच संभावित प्रकार के परिणाम हो सकते हैं। दो ऊर्ध्वाधर लाइनें शून्य और - प्रत्येक क्षैतिज रेखा एक सीआई का प्रतिनिधित्व करती है, जिसमें केंद्र में डॉट द्वारा अनुमानित उपचार प्रभाव दर्शाया जाता है। इस आंकड़े के शीर्ष पर सीआई इस शून्य से पूरी तरह से शून्य परीक्षण करता है, इस निष्कर्ष के साथ एक परीक्षण निष्कर्ष निकाला जाएगा कि नया उपचार श्रेष्ठ है और इसलिए, नियंत्रण के लिए भी गैर-अवर, अगले अंतराल, जो शून्य तक फैला है, लेकिन पूरी तरह से ऊपर है - एक मुकदमे का प्रतिनिधित्व करता है जो कि गैर-अल्पता दिखाता है, लेकिन श्रेष्ठता नहीं है। तीसरा अंतराल, जो शून्य और - दोनों में घूमता है, एक परीक्षण का प्रतिनिधित्व करता है जो न तो न ही कमजोरता और श्रेष्ठता दिखाया है। चौथा सीआई दो ऊर्ध्वाधर लाइनों के बीच टक के ऊपर वर्णित मामले को दिखाता है, यह दोनों गैर-न्यूनता दिखाता है (क्योंकि यह पूरी तरह से लाइन के ऊपर है) और निम्नता (क्योंकि यह पूरी तरह से शून्य से नीचे है)। चित्रा के निचले भाग में अंतिम सीआई अल्पता दिखाती है और न ही कमजोरता दिखाती है। एक गैर-अल्पता परीक्षण के संभावित परिणाम मार्जिन के अलावा जटिलताओं - श्रेष्ठता परीक्षणों की तुलना में गैर-अल्पता परीक्षणों में चुनौतियों के बीच मार्जिन के विकल्प, विश्लेषण के लिए प्राथमिक जनसंख्या, और तुलनित्र उपचार जैसा कि हमारे पिछले अनुभाग में है, हम मार्जिन की चर्चा को विलंब करते हैं और पहली समस्याओं का निपटान करते हैं। पारंपरिक ज्ञान से पता चलता है कि एक गैर-अल्पता परीक्षण में, विश्लेषण के लिए प्राथमिक जनसंख्या प्रति-प्रोटोकॉल (पीपी) आबादी होनी चाहिए, जो इस मामले में उन लोगों का समूह है, जिन्होंने अपना सौंपा उपचार लिया है और इसका पालन किया है। (याद रखें कि श्रेष्ठता परीक्षणों ने कुल, या इरादा-से-इलाज (आईटीटी), प्राथमिक विश्लेषण के लिए आबादी का उपयोग किया।) पीपी आबादी को एक गैर-अल्पता परीक्षण में अपील की वजह से अधिक खराब परीक्षण चलाते हैं, अधिक संभावना आईटीटी विश्लेषण गैर-न्यूनता दिखाएगा एक निराशाजनक यादृच्छिकता के साथ एक परीक्षण पर विचार करें, जहां दो अलग-अलग उपचार समूह बनाने के बजाय (नए उपचार और अन्य सक्रिय तुलनित्र प्राप्त करने वाले विषयों का एक समूह), वास्तव में यादृच्छिक योजना ने दो मिश्रित समूहों का निर्माण किया, जिनमें से प्रत्येक आधे विषयों से मिलते हैं नया उपचार और सक्रिय तुलनित्र प्राप्त आधा अगर यह परीक्षण श्रेष्ठता के लिए परीक्षण कर रहा था, तो परीक्षण, उच्च संभावना के साथ, समूहों के बीच सही ढंग से कोई अंतर नहीं होगा एक गैर-अल्पता परीक्षण के रूप में, हालांकि, इस तरह के एक दोषपूर्ण मुकदमा गैर-नीचता का गलत तरीके से प्रदर्शन करने की संभावना होगी। वर्णित इस परीक्षण परख संवेदनशीलता के महत्व का एक चरम उदाहरण है, इस तरह के एक दोषपूर्ण आवंटन योजना के साथ एक परीक्षण ने उपचार समूहों के बीच किसी भी सच्चा अंतर को अलग करने की क्षमता खो दी है, और यह तर्क है कि पारंपरिक ज्ञान के कारण पीपी आबादी में लाभ दिखा रहा है अन्य 4 (लेखकों सहित) उस राय से असहमत हैं। स्लॉपीपन के खतरों की अपील पीपी आबादी का उपयोग करने के लिए एक कारण नहीं है बल्कि यह सुनिश्चित करने का एक कारण है कि परीक्षण अच्छी तरह से डिज़ाइन किया गया है और ध्यान से निगरानी की गई है, आईटीटी आबादी पर किए गए प्राथमिक विश्लेषण के साथ। नियामक दृष्टिकोण से, हालांकि, दोनों आबादी ब्याज की है यूएस और यूरोपीय नियामकों दोनों आईटीटी और पीपी आबादी पर सफलता में रुचि रखते हैं। श्रेष्ठता और गैर-अल्पता 5 के बीच स्विच करने पर विचार करने के लिए ईएमए प्रकाशन अंक विशेष रूप से बताते हैं कि एक गैर-अवरुद्धता मुकदमा आईटीटी और पीपी आबादी दोनों में गैर-न्यूनता दिखाना चाहिए। अमेरिकी नियामकों 6 में एक गैर-इलाज या पीपी, विश्लेषण में जानकारीपूर्ण सेंसरिंग की संभावना के साथ महत्वपूर्ण चिंताओं का हवाला देते हैं और जांचकर्ताओं को सलाह देते हैं कि वे अपने गैर-अल्पता परीक्षणों में दोनों प्रकार के विश्लेषण की योजना बना लें। वे यह कहते हैं कि दो प्रकार के विश्लेषण के बीच अंतर में करीब परीक्षा की आवश्यकता होगी, शब्द जो कि कोई अन्वेषक नियामकों से नहीं सुनना चाहता है। एक अन्वेषक के पास एक गैर-अल्पता परीक्षण में तुलनित्र हाथ के लिए कई विकल्प भी हो सकते हैं, लेकिन यह एक निष्पक्ष लड़ाई होना चाहिए। एक अनुचित नियंत्रण का एक उदाहरण इष्टतम से कम है एक खुराक के साथ एक तुलनित्र होगा। एक अन्य biocreep से उपजी है मान लीजिए कि पहले के परीक्षण में ड्रग ए को प्लेसबो से स्पष्ट रूप से बेहतर होना चाहिए, फिर कई सालों बाद, ड्रग बी को ड्रग ए से नॉन-अवर पाया एक बड़े गैर-अल्पता मार्जिन के साथ परीक्षण में पाया जाता है। ड्रग सी को फिर से ड्रग बी की तुलना में, फिर से एक बड़े गैर-कमजोरता मार्जिन के साथ, और बी के लिए गैर-अवर दिखाई देता है। यह प्रत्येक चरण में बायोक्रीप का एक उदाहरण है, नई दवा को दिखाया गया है कि वह न कि अधिक से अधिक बदतर हो। पिछला वाला। इसलिए, दवा सी के साथ एक नई दवा की तुलना निष्पक्ष नहीं हो सकती है, क्योंकि ड्रग सी वास्तव में दवा ए से कम प्रभावी हो सकता है और अगर मार्जिन बहुत बड़ा हो, प्लसबो से भी कम प्रभावी हो। स्थिरता के बारे में बात करते समय हम नीचे इस स्थिति का उल्लेख करते हैं। एक ही बीमारी और समापन बिंदु के लिए गैर-अल्पता मार्जिन की गणना करने के लिए पर्याप्त डेटा उपलब्ध होना चाहिए। एफडीए मार्गदर्शन 6 हालांकि अनुमति देता है, हालांकि, अगर ये डेटा मौजूद है तो गैर-नीचीयता परीक्षण में रुचि के संकेत के लिए सक्रिय नियंत्रण को स्वीकृति की आवश्यकता नहीं है। मार्जिन को चुनना, आईटीटी की आबादी और पीपी आबादी का कुछ संस्करण दोनों का विश्लेषण करने के लिए सहमत हो गया है, और उचित सक्रिय नियंत्रण का चयन करने के बाद, एक अन्वेषक को गैर-अल्पता मार्जिन और विश्लेषण की विधि का चयन करना होगा। एक इलाज के लिए चिकित्सकों या रोगियों से पूछना होगा कि वे किस तरह की प्रभावकारिता के लिए नए उपचार की पेशकश के संभावित लाभों के बदले बलिदान करने के लिए तैयार होंगे। मौजूदा उपचार विकल्पों और अंतर्निहित रोगों के ज्ञान के साथ क्लिनिकल विशेषज्ञों के एक पैनल मरीज की आबादी के स्तर पर ट्रेड-ऑफ पर विचार करने में सक्षम हो सकता है, और एक सहज गैर-अल्पता मार्जिन का प्रस्ताव कर सकता है। रोगी समूह शायद ट्रेड-ऑफ में अधिक अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं कि संभावित रोगी लाभ के साथ एक उत्पाद बनाने के लिए तैयार हो सकते हैं जैसे कि एक बेहतर खुराक अनुसूची या कम साइड इफेक्ट इस तरह के तर्क, नैदानिक ​​निर्णय या रोगी अनुभव की ओर से मार्गदर्शन प्राप्त करना, कुछ चिकित्सकों के परिप्रेक्ष्य से अपील कर सकते हैं, लेकिन ऐसी एक डेल्फी पद्धति की वैज्ञानिक या विनियामक सेटिंग में सीमित सफलता हो सकती है, जिसके लिए अपेक्षित उपचार प्रभाव और परिवर्तनशीलता मार्जिन और विश्लेषण के दो और औपचारिक दृष्टिकोण हैं पुत्रीयुक्त प्लेसबो (संश्लेषण विधि के रूप में भी जाना जाता है) और रोथ्मैन 7 में 95-95 दृष्टिकोण। 8। 95-95 विधि एम 1 की गणना से शुरू होती है प्लेसीबो के सापेक्ष सक्रिय नियंत्रण का पूरा प्रभाव यह गणना आमतौर पर पिछले अध्ययनों के डेटा के साथ मेटा-विश्लेषणात्मक विधियों का उपयोग करती है, जैसा कि हम नीचे वर्णित हैं, सक्रिय नियंत्रण और प्लेसीबो के बीच अनुमानित अंतर के आसपास एक 95 सीआई प्राप्त करने के लिए। इस अंतर के एक रूढ़िवादी अनुमान, उस सीआई की निचली सीमा, फिर एम 1 के रूप में उपयोग किया जाता है अगला, एक छोटे मार्जिन, एम 2 अनुमानित सक्रिय नियंत्रण प्रभाव के कुछ पूर्वनिर्धारित अंश को संरक्षित करने के लिए निर्दिष्ट किया जाता है, उदाहरण के लिए, 50 या 75। हम एम 2 को प्रभाव का सबसे बड़ा नुकसान (न्यूनता) के रूप में व्याख्या कर सकते हैं जो परीक्षण दवा को सक्रिय करने की तुलना में नैदानिक ​​स्वीकार्य होगा नियंत्रण। एम 1 और एम 2 की ये परिभाषाएं एफडीए मार्गदर्शन दस्तावेज में प्रयुक्त संकेतन से आती हैं, जो हम अगले खंड में चर्चा करते हैं। मार्जिन एम 2 स्थापित करने के बाद निश्चिंत मार्जिन दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए एक गैर-न्यूनता परीक्षण सफल होता है, यदि नए उपचार और सक्रिय नियंत्रण के अंतर के बीच 95 सीआईआई की निचली सीमा उस मार्जिन से ऊपर होती है। संश्लेषण विधि, इसके विपरीत, विशिष्ट मार्जिन या सक्रिय नियंत्रण प्रभाव 6. 9 के विनिर्देश की आवश्यकता नहीं है यह दृष्टिकोण सक्रिय नियंत्रण के प्रभाव के वांछित अंश के लिए एक थ्रेशोल्ड निर्दिष्ट करता है जो कि नए उपचार द्वारा बनाए रखा गया है। इस प्रकार, इस प्रकार के विश्लेषण में गैर-न्यूनता परिकल्पना का परीक्षण, प्लेसबो के साथ सक्रिय नियंत्रण की तुलना के लिए अनुमान और मानक त्रुटि (एसई) के संयोजन पर आधारित है, जो वर्तमान अध्ययन में नहीं देखा गया है, और अनुमान और वर्तमान अध्ययन में सक्रिय नियंत्रण के साथ नए उपचार की तुलना के लिए एसई। यह विधि मानती है कि सक्रिय नियंत्रण का प्रभाव समय के साथ काफी हद तक स्थिर रहता है, या यदि समय के साथ प्रभाव कम होता है (परिणामस्वरूप, बेहतर सहवर्ती चिकित्सा के उदाहरण के लिए), तो इस तरह के एक संशोधित प्रभाव का अनुमान लगाया जा सकता है रोथमान एट अल देखें 7 या तो सक्रिय नियंत्रण प्रभाव या इसकी परिवर्तनशीलता, और स्नैपिन और जियांग 10 द्वारा मॉडलिंग में अंतर्दृष्टि के लिए अंतर्दृष्टि। 11 तय-मार्जिन और संश्लेषण दृष्टिकोण के लिए एक एकीकृत दृष्टिकोण के लिए, जो परख संवेदनशीलता और स्थिरता की धारणाओं को संबोधित करता है, और उनके प्रकार I त्रुटि दर पर निहितार्थ हम तकनीकी मुद्दों पर अनुभाग में इन अवधारणाओं को विस्तारित करते हैं। विनियामक दृष्टिकोण मार्च 2010 में, अमेरिका के एफडीए के नशा मूल्यांकन और अनुसंधान केंद्र (सीडीईआर) और जीवविज्ञान मूल्यांकन और अनुसंधान (सीबीआर) ने उद्योग के लिए गैर-अल्पता परीक्षणों पर मसौदा दिशानिर्देश जारी किया। एफडीए मार्गदर्शन दस्तावेज नशीली दवाओं के विकास प्रक्रिया में विभिन्न प्रकार के विषयों पर एजेंसियों की मौजूदा सोच को दर्शाती है, जिसमें नैदानिक ​​मुद्दों, सांख्यिकी, निर्माण, सुरक्षा और लेबलिंग शामिल हैं। यह मार्गदर्शन गैर-अल्पता परीक्षणों की एक प्रारंभिक समीक्षा के साथ खुलता है। इसके बाद वह सांख्यिकीय समस्याओं के बारे में सावधानीपूर्वक चर्चा करता है, जिसमें उचित गैर-अल्पताता मार्जिन निर्धारित करने के तरीकों को शामिल किया गया है, और हालिया सबमिशन से उदाहरणों के माध्यम से प्रश्नों को संबोधित करके बंद कर देता है। इस मार्गदर्शन के अधिकांश तत्व एफडीए की चिंता से संबंधित होते हैं, जो एक प्लेसबो ग्रुप (या अधिक सामान्यतः, एक अनुपचारित नियंत्रण) के बिना परीक्षण में, नए उपचार और सक्रिय नियंत्रण के बीच अंतर को खोजने में विफलता का मतलब वास्तव में न तो प्लेसबो से बेहतर होता। इस प्रकार, मार्गदर्शन को देखने का एक तरीका यह है कि यह सुनिश्चित करने का प्रयास किया जाए कि एक अध्ययन जो गैर-नीचता को समाप्त करता है, उस उपचार को पहचान लिया है जो कि प्लेसीबो के लिए बेहतर है। यह मार्गदर्शन उपयोगी नोटेशन प्रदान करता है, जिसे हमने इस पत्र में हमारी चर्चा के लिए अपनाया है। जैसा कि ऊपर वर्णित है, हम सक्रिय नियंत्रण के साथ परीक्षण दवा की तुलना करते समय सक्रिय नियंत्रण के प्रभावी नियंत्रण के संबंध में प्लेबोबो के पूरे रिश्ते को दर्शाते हैं, और एम 2 को प्रभाव का सबसे बड़ा नुकसान (निन्यानता) दर्शाते हैं जो नैदानिक ​​स्वीकार्य होगा। प्रभाव एम 1 की ऐतिहासिक जानकारी से गणना की जाती है जिसे इसे सीधे न ही निम्नता परीक्षण में मापा जाता है (जब तक परीक्षण में कोई तीसरा हाथ न हो, कोई प्लेसबो या कोई इलाज न हो)। फिर भी, प्लेसबो पर सक्रिय नियंत्रण का ग्रहण लाभ वर्तमान अध्ययन में मौजूद होना चाहिए, भले ही यह लाभ प्रत्यक्ष रूप से नहीं देखा गया हो। हम इस धारणा पर चर्चा करेंगे, जो कि नीचे की अधिकता में परख संवेदनशीलता के रूप में जाना जाता है। निर्देशन नोट्स कि कुछ निश्चित सेटिंग्स में, एम -1 मार्जिन के लिए केवल गैर-न्यूनता प्रदर्शित करने के लिए उचित हो सकता है। इस तरह के परिणाम से पता चलता है कि परीक्षण दवा का असर शून्य है, लेकिन यह प्रभाव नैदानिक ​​रूप से सार्थक नहीं हो सकता है। छोटे मार्जिन, एम 2 परीक्षण दवा और सक्रिय नियंत्रण के बीच संबंध को मजबूती प्रदान करता है, जिससे गैर-अल्पता के दावे की अनुमति मिलती है, अगर परीक्षण दवा ने सक्रिय नियंत्रण के बहुत अधिक प्रभाव नहीं खोला। मार्गदर्शन बताता है: एक सफल गैर-अल्पता अध्ययन सख्ती से पता चलता है कि परीक्षण दवा के शून्य से अधिक प्रभाव पड़ता है यदि यह एम 1 के एनआई मार्जिन को शामिल करता है, तो जब तक एम 1 अच्छी तरह से चुना जाता है और एक प्रभाव का प्रतिनिधित्व करता है, जो नियंत्रण दवा वास्तव में होता है (एक प्लेसबो बनाम , एक प्लेसबो समूह था)। यह यह भी दिखा सकता है कि परीक्षण दवा का उपयोग नियंत्रण दवा प्रभाव के कुछ अंश से अधिक प्रभावशाली होता है, जिसका उपयोग एम 2 पर निर्भर करता है। (6, पृष्ठ 12, खंड III. B)। हालांकि गैर-अवरुद्धता परीक्षण अक्सर अवधारणात्मक रूप से अपेक्षित होते हैं, परिचालन संबंधी कठिनाइयां मार्जिन को चुनने की प्रक्रिया को प्लेग कर सकती हैं, या तो एक चयनित मार्जिन या एक गणना वाले मार्जिन का समर्थन करने के लिए अपर्याप्त डेटा की वजह से जो एक अव्यावहारिक नमूना आकार की ओर ले जाता है। निर्देश संक्षिप्त रूप से वैकल्पिक डिज़ाइनों की चर्चा करता है जो इन स्थितियों में बेहतर हो सकता है, जिसमें ऐड-ऑन अध्ययन, ध्यान से चयनित मस्तिष्क आबादी, या यादृच्छिक निकासी अध्ययन शामिल हैं। मार्गदर्शन का मुख्य लक्ष्य खंड IV में आता है: गैर-अल्पताता मार्जिन का चयन करना और एनआई परीक्षण के परिणामों का विश्लेषण करना। संकल्पनात्मक रूप से, मार्गदर्शन प्रक्रिया को दो चरणों में तोड़ता है: वर्तमान अध्ययन में सक्रिय नियंत्रण के प्रभाव का आकलन करने का एक उचित तरीका निर्धारित करना, और फिर दिखा रहा है कि वर्तमान अध्ययन में परीक्षण दवा के सक्रिय नियंत्रण का लाभ अधिक नहीं है प्लसबो पर सक्रिय नियंत्रण के (ग्रहण) पूरे प्रभाव से मार्जिन का चयन करने के बाद, विशेषज्ञ राय या ऐतिहासिक डेटा के औपचारिक विश्लेषण से, परीक्षण के डिजाइनरों को यह निर्धारित करना होगा कि एक गैर-अल्पता अध्ययन के परिणामों का विश्लेषण कैसे करना चाहिए। मार्गदर्शन में दो संभावित दृष्टिकोण दिए गए हैं, जो हमने ऊपर संक्षेप में प्रस्तुत किया है: तय-मार्जिन पद्धति (डबल सीआई विधि या 95-95 विधि 7. 8) और संश्लेषण विधि के रूप में भी जाना जाता है। निश्चित-मार्जिन पद्धति में, एक गैर-अवरुद्धता परीक्षण सफल होता है, यदि परीक्षण दवा और सक्रिय नियंत्रण के बीच अंतर के आसपास 95 सीआई की निचली सीमा मार्जिन से ऊपर होती है, या तो एम 1 या एम 2 इसके विपरीत, संश्लेषण विधि पिछले परीक्षणों के आधार पर एक विशिष्ट मार्जिन या सक्रिय नियंत्रण के प्रभाव को परिभाषित नहीं करता है। मार्गदर्शन बताता है कि संश्लेषण पद्धति को सीधे इस प्रश्न से संबोधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है कि परीक्षण उत्पाद एक प्लेसबो से बेहतर होगा या नहीं, एनआई अध्ययन में एक प्लेसबो था, हमारे पर जोर दिया गया और संबंधित प्रश्न से संबोधित करने के लिए सक्रिय के किस अंश तुलनात्मक प्रभाव परीक्षण उत्पाद (6, पृष्ठ 30) द्वारा बनाए रखा जाता है। यह दृष्टिकोण परीक्षण उत्पाद के प्रभाव को जोड़ता है जो गैर-अल्पता परीक्षण में अनुमानित नियंत्रण प्रभाव के साथ मनाया जाता है, या तो एक एकल परीक्षण या मेटा-विश्लेषण से, एकल सीआई प्राप्त करने के लिए जो गैर-अवरुद्धता परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए प्रयोग किया जाता है सक्रिय तुलनित्र के साथ परीक्षण उत्पाद की तुलना करना हालांकि, एक अन्य तरीका माना जाता है, हालांकि, संश्लेषण विधि का परीक्षण किया जा सकता है (सक्रिय नियंत्रण प्रभाव के 0 अवधारण की स्थापना के तहत) यह जांचने के लिए कि परीक्षण उत्पाद प्लेसबो से बेहतर है या नहीं, यह मानते हुए कि निष्पक्ष अनुमान सक्रिय नियंत्रण से प्राप्त किया जा सकता है प्लेसीबो के सापेक्ष प्रभाव यहां सबसे महत्वपूर्ण धारणा यह है कि सक्रिय नियंत्रण का असर अतीत से वर्तमान गैर-अवरुद्धता परीक्षण में अपेक्षाकृत स्थिर रहा (या ऊपर वर्णित किया जा सकता है जैसा मॉडल किया जा सकता है)। सांख्यिकीय पद्धति में यह विधि थोड़ा अधिक कुशल है (एक ही समान सांख्यिकीय शक्ति के लिए एक छोटे नमूना आकार की आवश्यकता के संदर्भ में), लेकिन मान्यताओं के प्रति संवेदनशील है, और एम 2 की परिभाषा में आसानी से नैदानिक ​​निर्णय को शामिल नहीं करता है। निर्देश सामान्यतया गैर-न्यूनता परीक्षणों और कुछ उदाहरणों के बारे में पूछे जाने वाले प्रश्नों की एक श्रृंखला के जवाब के साथ समाप्त होता है। प्रश्न मार्जिन की पसंद और एम 1 और एम 2 के बीच अंतर पर ध्यान केंद्रित करते हैं सक्रिय नियंत्रण की उपयुक्तता, और विकल्प जब कोई अवर-निष्ठा परीक्षण संभव नहीं है। उदाहरणों में विश्लेषण के लिए निश्चित-मार्जिन और संश्लेषण दृष्टिकोण के बीच के अंतर को स्पष्ट किया जाता है, यादृच्छिक प्लेसी-नियंत्रित परीक्षणों की अनुपस्थिति में सक्रिय नियंत्रण प्रभाव का अनुमान कैसे लगा सकता है, ऐसी स्थिति जिसमें ऐतिहासिक सक्रिय नियंत्रण प्रभाव इतना छोटा है कि एक गैर-अल्पता परीक्षण अव्यवहारिक होगा, और एक ऐसा मामला जिसमें सफलता के लिए गैर-अल्पता मानदंडों को सुलझाया जा सकता है, जब दो अध्ययन लगातार परिणाम प्रदान करते हैं। इसके विपरीत, एक गैर-अल्पता मार्जिन 9 चुनने पर ईएमए मार्गदर्शन दस्तावेज मार्जिन का चयन करने के लिए एक विधि निर्दिष्ट नहीं करता है। इसके बजाय, एएमए ने परीक्षण प्रायोजकों को सांख्यिकीय और नैदानिक ​​निर्णय के संयोजन का उपयोग करने का निर्देश दिया है। एक मार्जिन चुनने की विधि विशेषज्ञों से पूछे जाने वाले डेल्फी प्रकार के दृष्टिकोण से आ सकती है, जो पहले से ही कारगर साबित हुई उत्पाद के बजाय नए उत्पाद का उपयोग करके प्लेसबो पर कितना लाभ उठाते हैं। वैकल्पिक रूप से, जांचकर्ता अधिक औपचारिक दृष्टिकोण का उपयोग करके एक मार्जिन चुन सकते हैं। दस्तावेज़ चेताते हैं, हालांकि, यह निर्धारित करने के लिए कि चयनित मार्जिन पर्याप्त रूप से छोटा होना आवश्यक है कि प्रयोगात्मक चिकित्सा प्लेसबो से बेहतर है। ईएमए के शब्दों में, गैर-अवरुद्धता परीक्षण से डेटा की व्याख्या करने में शामिल निर्णय लेने की प्रक्रिया के लिए एक न्यूनतम आवश्यकता यह है कि हमें विश्वास होना चाहिए कि परीक्षण उत्पाद को प्रभावी होने के लिए दिखाया गया होगा यदि प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण किया गया है प्रदर्शन किया। मार्जिन का चयन, तकनीकी रूप से डेल्फ़िक विधि, संश्लेषण विधि, या 95-95 दृष्टिकोण का उपयोग किया जाता है, गैर-अवरुद्धता मार्जिन को परिभाषित करने में पहला कदम सक्रिय नियंत्रण के प्रभाव के बारे में सभी प्रासंगिक जानकारी एकत्र करना है। डेल्फी पद्धति के लिए, सभी प्रासंगिक जानकारी मन, अनुभव और विशेषज्ञ चिकित्सकों के फैसले में रह सकती है। संश्लेषण और 95-95 पद्धतियों के लिए, सभी प्रासंगिक जानकारी में प्लेसबो के मुकाबले नियंत्रण के उपचार के प्रभाव की परिमाण को संबोधित करते हुए डेटा सेट शामिल होता है। इन दोनों तरीकों के तरीकों प्लेसीबो के रिश्तेदार के नियंत्रण के प्रभाव की पहचान करने के लिए समान दृष्टिकोण का उपयोग कर सकते हैं। पहले 95 (या नियंत्रण प्लेसबो के साथ कैसे तुलना करता है) जैसा कि ऊपर वर्णित है, 95-95 पद्धति में पहले 95 का उद्देश्य नियंत्रण समूह के लिए प्रभाव के आकार की गणना करना है जो कि कम से कम होने का उचित आश्वासन देता है सही प्रभाव आकार दर्शन अनुमानित प्रभाव के आकार के लिए 95 सीआई की गणना करता है, और फिर उस अंतराल के निचले अंत को चुनने में 95 आत्मविश्वास होता है कि प्लेसीबो के सापेक्ष नियंत्रण हस्तक्षेप के लिए सही प्रभाव आकार कम से कम जितना महान होता है, वह गणना प्रभाव के आकार के रूप में होता है Having accepted this principle as the path to calculation, the next decision is what data to use to compute that CI. The FDA Guidance suggests applying meta-analytic techniques to calculate the estimated effect size and therefore the lower limit of the CI. For convenience in exposition, we discuss here binary outcomes much of the discussion is relevant to other types of outcomes as well. Meta-analysis is a set of methods used to combine data from a group of studies to obtain an estimate of a treatment effect. Thus, the first step in performing a meta-analysis is to collect the group of studies to use. When designing a non-inferiority trial, under ideal conditions the investigator would select a set of studies that includes only randomized trials comparing the control intervention with placebo. The patient population should be similar to the population being studied in the non-inferiority trial being planned the outcomes studied in the trials should be the same as that planned the control regimen (intervention and dose) should be the same as the regimen to be used in the new trial and the current standard of care should be the same as the standard of care in the previous trials (the constancy assumption). Furthermore, the total population studied in the set of trials under consideration should be sufficiently large to produce a precisely estimated effect size. In practice, limitations of available data often force investigators to compromise on some of these criteria. The populations studied in the previous trials may differ in important ways from the population planned for the new trial. The former trials may not all have uniformly compared the control intervention to placebo some of the trials may have used placebo whereas others may have used standard of care, and some might have used another active control. The outcome measures in the previous trials may differ from the outcome in the trial being designed. The intervention in the previous trials might have used different doses from that being contemplated in the new trial, or the relevant trials might have used a drug from the same class as the planned control, but not the same drug. And perhaps the most vexing problem of all, because it is essentially unmeasurable, is the possibility that the standard of care has changed in the years between the time of the previous trials and the trial being planned. If so, a drug shown to be effective in the past would perhaps not be shown to be effective were the same trial performed today. Similarly, if the trials under consideration for the meta-analysis were performed in countries with very different standards of care from the country in which the non-inferiority trial is to be performed, then the effect size of the control may be different from what it would have been in the country for which approval is being sought. Assuming that the set of trials being considered do not egregiously violate the ideal standards mentioned above, the investigators are ready to produce an overall estimate of the effect size. A meta-analysis comparing treatment A with treatment B starts with T randomized trials. If the primary outcome of the trial is binary, for k 1, 2. T . trial k has sample sizes n kA and n kB with S kA and S kB successes, respectively. The outcome of the Mantel-Haenszel (MH) method is the pooled odds ratio across the T trials. Each study can be represented by a 2 2 table with the structure depicted in Table 1. Illustration of a 2 2 table for the k th trial. A method of Peto described by Yusuf 13 is also often used in these settings. The method differs slightly from the MH approach however, for large sample sizes, the two methods yield almost identical results. In both the MH and the Peto methods, the logarithm of the odds ratio under the null hypothesis is approximately normally distributed, with mean zero and variance estimated from the observations. Both methods weight studies according to their sample size, not the size of the treatment effect within the study. In other words, large studies have a large influence on the pooled effect size, while small studies have a small influence on the estimated effect. Furthermore, if the true effect size is in fact identical in all of the studies, then the MH test is the optimal procedure, in the sense that it has the highest statistical power of all possible unbiased tests. This property is often subverted by saying that these tests require that the studies have the same true effect size, or that they are fixed effects models. In fact, neither the MH nor the Peto method requires identical effect sizes. The logical interpretation of a meta-analysis using either of these methods is not that the true effect of the treatment is the same in all situations, but rather that the overall estimate obtained from a meta-analysis is the best estimate of the treatment effect, averaged over all studies included. The FDA Guidance suggests a preference for so-called random-effects models in meta-analyses that will be used to establish the margin in non-inferiority trials. These models, in contrast to the MH and Peto approaches, make very specific assumptions about the distribution of the effect size across all potential studies. The standard method, introduced by DerSimonian and Laird 14 , assumes that the effect size (which in the case of binomial variables is the log odds ratio) comes from a normal distribution with mean and variance 2. This assumption implies that the estimated pooled effect is a weighted average of the effect obtained in each study in contrast to the MH and Peto methods, the weights are a function both of the sample sizes of the various studies and the closeness of each within-study estimate to the estimates from the other studies. As Petitti 15 points out, when results from studies are heterogeneous, random-effects models tend to overemphasize the importance of small studies. Such weighting may be inappropriate small studies are often conducted at a single center, and are more likely to be subject to bias and less likely to have had rigorous checking of data quality or the use of rigorous methods in study conduct. See Teo et al . 16 for a discussion of a random-effects meta-analysis on the use of magnesium, which led to erroneous results. In that case, one small study, with results quite different from other, larger, trials, dominated the estimated effect size because the assumptions of the random-effects model put undue weight on the small trial. The typical presentation of a meta-analysis shows a forest plot depicting the results of each trial, and then a summary statistic showing the estimated effect. Having completed this meta-analysis, the investigator calculates the 95 CI and finds what FDA calls M 1 . the effect size of the control therapy that will be assumed (Figure 3 ). If the outcome is a time-to-event variable or a continuous variable, the meta-analysis is typically performed on the estimated hazard ratios or means, respectively. Choice of M 2 . how much are we willing to lose As the EMA Guidance document stresses, both statistical and clinical judgment should play into the choice of margin. M 1 is calculated, as described above, as the lower end of the 95 CI around the best estimate of the effect size of the control group relative to placebo. This number becomes the starting point for the determination of the margin. The investigator must now ask how much of that benefit is acceptable to lose if the new therapy is adopted. The past experience of the investigators may allow them to define the magnitude of a loss of efficacy that they would be clinically willing to accept. By thinking through a population of, for example, 100 cases, a clinician may be able to quantify such judgments by considering what might be an acceptable loss of efficacy compared with a standard treatment. Sometimes, investigators do not carry out such a formal analysis instead they figure out how much money they can spend. From there, they determine the largest trial that they can run, and justify the margin after the fact. This (not exactly a secret) is what investigators often do for superiority trials the difference is that the purpose of a superiority trial is to show benefit, and if the power is too low for a given sample size, the trial is unlikely to show superiority. In the looking-glass non-inferiority world, however, the analogous action is to make the margin too big, increasing the chance of successfully demonstrating non-inferiority of the new treatment. M 2 is often selected to preserve half of the effect of M 1 however, when a drug is highly effective, losing half its effect, even though it may still be better than placebo, may not be clinically acceptable (Figure 4 ). Consider, for example, a childhood vaccine that prevents 96 of potential cases of disease. A new oral vaccine that only prevents 48 of disease would still be much more effective than placebo, but would hardly be attractive, even if less painful to the child than a shot. Thus, highly effective products for serious diseases should generally be evaluated in trials in which the margin preserves a large proportion of M 1. In other settings, if the benefits of the new product, in terms of adverse events, ease of administration, and cost are very great, investigators might be willing to forego an even higher percentage of M 1 . The second 95 (or, is the new product non-inferior to the old) Having selected M 1 (from the first 95) and M 2 (from judgment), the trial begins. At the end of the trial a 95 CI is calculated from the observed data. If that interval sits completely above the prespecified -, the trial has shown non-inferiority. In fact, we can refer back to Figure 2 and see how the confidence limit compares with the limits shown in the figure. Sample size The sample size for a non-inferiority trial is calculated to satisfy the following equation: In words, this means that the sample size must be large enough so that the probability is sufficiently high that the lower bound of the 95 CI for the estimated difference between the treated group and the control group is greater than the margin, -, when the true difference between the groups, T - C . is . Sample size for a non-inferiority trial is usually calculated under the assumption that the experimental agent and control treatment have equal effects, that is, when is assumed to be zero. Under the assumption that the new treatment is a little better, as is often the case for a new product, the required sample size decreases considerably. Consider, for example, a comparison of two proportions as illustrated in Table 2. For a fixed margin, set to be 10 of the true proportion in the active control, the table presents the approximate sample size required assuming equal treatment effects, a small (5), and a larger (10) benefit for the experimental agent. Approximate sample sizes required for non-inferiority comparison of proportions Sample sizes calculated using Pass 2008 methods for non-inferiority tests of two independent proportions, using the Z statistic with continuity correction and pooled variance, with a target power of 90 and level of 0.025. As an example of how to read the table, consider the row in bold font, in which the true proportion in the active control is 50. The smallest proportion that would be considered not non-inferior is 45 (a loss of 10 from the active control effect). Assuming that the proportions in the new treatment and the active control are equal, the total sample size required would be approximately 2,100 per group. If, however, the new treatment actually provided a 5 benefit over the active control, corresponding to a true proportion of 52.5, the required sample size would be approximately 1,000 per group to show non-inferiority. That is, with a sample size of 1,000 per group, if the true proportion in the active control is 50 and the true proportion in the new treatment is 52.5, then the probability is 90 that the lower bound of the CI is above -5. A 10 benefit, corresponding to a proportion of 55 in the new treatment, would require a sample size of just over 500 per group to show non-inferiority. Assuming a small benefit of the experimental agent compared with the active control cuts the sample size required roughly in half if the larger benefit is more realistic, the sample size is roughly a quarter of that required for the assumption of equal treatment effect. These are still, however, relatively modest improvements over the effect of active control, and although the sample size reductions when assuming these benefits are non-trivial, they are not so large as to suggest switching to a superiority trial to prove these benefits. The sample size required for a superiority trial to demonstrate the small benefit would be nearly 10 times larger than required for the non-inferiority trial, and around four times as large for the larger effect. Concerns about non-inferiority trials Non-inferiority trials have a host of complications. A serious concern, as briefly described above, is assay sensitivity, the ability of a trial to distinguish an effective therapy from one that is not effective, and the issues differ for non-inferiority trials and superiority trials. A superiority trial that lacks assay sensitivity will probably show that the new therapy does not have a statistically significant benefit over control, as the trial will be unable to declare efficacy. By contrast, a non-inferiority trial without assay sensitivity may generate a positive result (that is, it may show evidence of non-inferiority) if it shows no difference between the treatment groups, as this would lead to a conclusion of non-inferiority. Unlike superiority trials, non-inferiority trials have no internal check on assay sensitivity. (The check in a superiority trial is showing that the tested intervention is superior to control.) The EMA, in an effort to mitigate this problem, has suggested that non-inferiority trials, wherever possible, include a placebo arm to allow a direct comparison of both the active control and experimental agent with placebo. (Note that the study may be the new drug, the old drug, and the placebo, all on a background of standard of care.) In many cases, such a trial is not ethically acceptable. That is, randomizing participants to placebo may not be appropriate when an existing therapy with a proven survival benefit exists (for example, in cancer), whereas in other cases (for example, pain relief) a three-arm trial could work well. Another concern specific to non-inferiority trials pertains to the evolving standard of care, as discussed above. Consider the situation with an existing drug (drug A) that is approved for the treatment of an infectious disease on the basis of a placebo-controlled trial. Now suppose that a company applies to regulatory agencies for approval of a new treatment (drug B) using a non-inferiority design with drug A as the active control. Suppose that the trial is successful, that is, drug B is shown to be non-inferior to drug A with respect to the cure rate. Presumably, if drug B has some advantages, such as fewer side effects or an improved dosing schedule, it will then become the standard of care. Then suppose the next company applies for approval of another drug (drug C) using a non-inferiority comparison against drug B. If drug A were actually not superior to placebo in the first trial, it could be fairly easy to show that each new drug is non-inferior to the active control, even when none is any better than placebo. In most cases, the issue with standard of care is not as dire as this illustration might suggest, as the point estimates could show a positive effect even if the margin allowed some loss of efficacy, but the concern is valid. As mentioned earlier, this change in effect is termed biocreep in the case of drugs, and technocreep in the case of devices. Further, in the case of infectious diseases, the organisms themselves might evolve, leaving us with the possibility of true biological biocreep. That is, over time, organisms develop resistance to earlier drugs in the pharmacopoeia, meaning that each new drug is being compared with an active control that might be becoming less and less effective against a strengthening infectious agent. Here, biocreep represents actual biological change in the organism. What is usually called biocreep is more precisely virtual biocreep, where each successive product may be a little bit less effective than the previous product 17. 18 . But what if a non-inferiority trial cannot be performed As alluded to above, a variety of reasons may render a non-inferiority trial unfeasible. A rigorously calculated margin could yield a sample size that cannot be supported financially or by the potential study population. The EMA Guidance specifically warns investigators not to increase their non-inferiority margin when the scientifically derived margin produces an impractically large sample size. Sometimes the necessary data may not exist (or may not be available to a new investigator) to calculate a margin as carefully as desired or the treatment landscape may have changed so much since the historical data were collected that it is unclear what active control to use and whether or not that control really does show a benefit over placebo or the trial may be in a therapeutic area in which well-known effective treatments do not always beat placebo (for example, depression), making it difficult to argue for the assay sensitivity required to plan a non-inferiority trial. Although challenging, such circumstances offer opportunity to the creative trialist (and statistician). Conclusions A non-inferiority trial is reasonable when a new treatment has some property sufficiently favorable that physicians, and their patients, would be willing to sacrifice some degree of benefit relative to an already approved therapy. The advantage could be reduced cost, improved ease of use or dosing schedule (monthly versus weekly injections), simpler storage (not requiring refrigeration), or an improved safety profile. The benefit given up in exchange for these advantages, however, should not be so large that patients and physicians are not willing to use the new product. As discussed in the vaccine example above, an oral formulation that loses half the protection provided by an injection would not be a viable product. The choice of the non-inferiority margin and how much of the existing treatment effect to preserve incorporates in some sense these other aspects of treatment viability. From the perspective of regulators in the USA, however, success in a non-inferiority trial cannot formally incorporate these multi-faceted aspects it simply is not the way their regulations are written at this point. The M 2 does provide some room for flexibility by varying the proportion of the active control effect that is preserved. For serious diseases with known and highly effective treatments, any new product would need to preserve a large amount of the known treatment effect to be considered successful. In other settings (mild headache, for example), a more modest preservation of effect might still be of interest. In selecting M 2 . investigators and drug developers should consider consulting with patients to ascertain whether a margin acceptable to regulators is too large to be acceptable to patients. Expanding the primary endpoint into a composite incorporating efficacy and quality of life, efficacy and cost, or efficacy and safety, would be complicated. We advocate considering whether to revise the relevant legislation to modify the regulations so that regulators are legally able to take into account multiple dimensions of a new product. The resulting analyses would become ever more complicated, but the regulatory decisions would be more nuanced and ultimately better for the public health. At present, however, success in a non-inferiority trial in the USA depends upon success in the primary outcome measure, not on other aspects of benefit, such as safety, and regulatory success using non-inferiority trial designs may require completion of more than one such trial. Declarations Authors original submitted files for images Below are the links to the authors original submitted files for images. The authors declare that they have no competing interests. Authors contributions JS and JW drafted the manuscript. Both authors read and approved the final manuscript. We thank the reviewers for helpful comments and suggestions, and Tara Gentile for assistance with creation of the figures. Authors Affiliations Statistics Collaborative, Inc. 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